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          江蘇農(nóng)牧職業(yè)學(xué)院:丁酸誘導(dǎo)更高的宿主轉(zhuǎn)錄變化以抑制豬流行性腹瀉病毒株 CV777 在豬腸上皮細(xì)胞中的感染

          時(shí)間:2024-08-15   訪問量:1054

          流行性腹瀉(Porcine Epidemic Diarrhea, PED)是由豬流行性腹瀉病毒(Porcine Epidemic Diarrhea Virus, PEDV)引起的一種急性、高度傳染性的腸道疾病,對所有年齡段的豬只都有影響,尤其是對哺乳仔豬的致死率極高。自2010年以來,PEDV的高度變異株的出現(xiàn)嚴(yán)重阻礙了疫苗的有效性,導(dǎo)致仔豬的發(fā)病率和致死率并未因疫苗使用而降低。因此,尋找新的抗PEDV策略對于養(yǎng)豬業(yè)的持續(xù)發(fā)展至關(guān)重要。

          2024年07月21日,江蘇農(nóng)牧職業(yè)學(xué)院團(tuán)隊(duì)在Virology Journal上發(fā)表題為“Butyrate induces higher host transcriptional changes to inhibit porcine epidemic diarrhea virus strain CV777 infection in porcine intestine epithelial cells”的最新研究論文, 探討了腸道微生物群產(chǎn)生的丁酸鹽如何通過多種方式調(diào)節(jié)腸道功能,以改善免疫和腸道屏障功能,從而抑制PEDV CV777株對豬腸上皮細(xì)胞的感染,為開發(fā)新的抗PEDV感染策略提供了理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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          主要研究結(jié)果

          1. cGAS 在 FMDV 感染過程中降解 SCFA 促進(jìn) PEDV CV777 在 IPEC-J2 細(xì)胞中的復(fù)制

           通過CCK-8實(shí)驗(yàn)評估細(xì)胞活性,發(fā)現(xiàn)乙酸在20 mM濃度下并未抑制細(xì)胞活性,而丙酸在同等濃度下顯著抑制了IPEC-J2細(xì)胞活性。丁酸在10 mM濃度時(shí)即對細(xì)胞顯示出顯著的抑制效果。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明,不同濃度的SCFAs顯著抑制了PEDV M基因的表達(dá),并且Western blot分析也顯示PEDV N蛋白的表達(dá)受到了明顯的抑制。TCID50實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,所有三種SCFAs都顯著降低了PEDV的病毒滴度,其中丁酸的影響最為顯著。這些發(fā)現(xiàn)表明SCFAs,尤其是丁酸,可能通過影響宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄水平,對PEDV CV777株的感染具有抑制作用。

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          圖1.SCFA 促進(jìn)了 IPEC-J2 細(xì)胞中 PEDV 的復(fù)制

          2.丁酸對IPEC-J2細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的影響大于PEDV CV777株感染

          丁酸預(yù)處理顯著改變了宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜,與PEDV感染相比,丁酸處理后的基因表達(dá)變化更為顯著。主成分分析(PCA)結(jié)果顯示,不同處理組之間存在明顯差異,熱圖分析也揭示了丁酸處理后大多數(shù)基因表達(dá)上調(diào)的趨勢。這表明丁酸可能通過影響宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,對PEDV感染產(chǎn)生抑制作用。此外,丁酸處理后的基因表達(dá)變化與PEDV感染后的基因表達(dá)變化存在差異,這可能與丁酸對宿主細(xì)胞信號通路的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

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          圖2.丁酸鹽引起的IPEC-J2細(xì)胞的總體轉(zhuǎn)錄改變

          3.PEDV CV777 株感染后 IPEC-J2 細(xì)胞中的基因轉(zhuǎn)錄改變

          通過比較感染組與對照組之間的差異表達(dá)基因(DEGs),研究發(fā)現(xiàn)感染后共有270個(gè)基因上調(diào)和120個(gè)基因下調(diào)。聚類分析揭示了這些DEGs在丁酸處理組中的不同表達(dá)模式。進(jìn)一步的富集分析顯示,上調(diào)的DEGs主要富集在PI3K-AKT和Rap信號通路等,而下調(diào)的DEGs則主要與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)處理和朊病相關(guān)的信號通路有關(guān)。這些結(jié)果表明,PEDV感染可能通過影響宿主細(xì)胞的關(guān)鍵信號通路來調(diào)節(jié)基因表達(dá),進(jìn)而影響細(xì)胞對病毒感染的反應(yīng)。

          微信圖片_20240815163949.png

          圖3.PEDV 后在 IPEC-J2 細(xì)胞中觀察到的基因轉(zhuǎn)錄變化

          4.丁酸處理對IPEC-J2細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的影響

          通過分析丁酸處理與對照組之間的差異表達(dá)基因(DEGs),研究發(fā)現(xiàn)丁酸處理后共有1,643個(gè)基因上調(diào),而278個(gè)基因下調(diào)。聚類分析顯示這些DEGs主要受到丁酸處理的影響。富集分析進(jìn)一步揭示,上調(diào)的DEGs主要富集在神經(jīng)活性配體-受體相互作用和鈣信號通路等信號通路中,而下調(diào)的DEGs則主要涉及細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用、JAK-STAT信號通路、RIG-I樣受體信號通路等。

          微信圖片_20240815164016.png

          圖4.丁酸處理對IPEC-J2細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的影響

          5.PI3K-AKT信號通路是丁酸處理抑制PEDV CV777株感染的重要潛在調(diào)控通路

          通過對丁酸預(yù)處理和PEDV感染的IPEC-J2細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)分析,發(fā)現(xiàn)1,393個(gè)基因上調(diào)和255個(gè)基因下調(diào)。這些差異表達(dá)基因(DEGs)的富集分析顯示,它們主要富集在神經(jīng)活性配體-受體相互作用、鈣信號通路、cAMP信號通路等途徑中。特別是,重疊分析揭示了37個(gè)基因在丁酸處理和PEDV感染中均有表達(dá)變化,并且這些基因主要富集在PI3K-AKT信號通路中。這一發(fā)現(xiàn)表明,丁酸可能通過調(diào)節(jié)PI3K-AKT信號通路來抑制PEDV的復(fù)制,這一途徑在PEDV感染后的宿主細(xì)胞中也被發(fā)現(xiàn)上調(diào)。此外,PI3K-AKT信號通路可能通過增強(qiáng)緊密連接蛋白的豐度來抵抗PEDV感染,這可能涉及AKT/mTOR介導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成激活。

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          圖5.丁酸鹽處理對基因轉(zhuǎn)錄抑制IPEC-J2細(xì)胞中PEDV感染的影響

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          圖6.重疊分析篩選候選調(diào)控基因

           研究總結(jié)

          本研究深入探討了丁酸鹽對豬流行性腹瀉病毒(PEDV)CV777株在豬腸上皮細(xì)胞(IPEC-J2)中感染的影響。研究發(fā)現(xiàn),丁酸鹽通過顯著改變宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜,對PEDV感染具有抑制作用。特別是,丁酸鹽誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄變化在IPEC-J2細(xì)胞中比PEDV感染本身引起的變化更為顯著,表明其在調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞對病毒感染反應(yīng)中的潛在重要性。

          進(jìn)一步分析揭示了PI3K-AKT信號通路在丁酸鹽抑制PEDV感染中的關(guān)鍵作用。該通路在丁酸鹽處理的細(xì)胞中上調(diào),并且與PEDV感染后的基因表達(dá)變化存在重疊,提示PI3K-AKT信號通路可能參與調(diào)控宿主對病毒感染的防御機(jī)制。此外,丁酸鹽處理還影響了其他與免疫反應(yīng)相關(guān)的信號通路,這可能與其抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)。

          源論文鏈接

          https://doi.org/10.1186/s12985-024-02428-5










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