技術(shù)交流

1.1獸藥產(chǎn)品比對試驗?zāi)夸浿乒芾?/span>

為解決部分原研藥品供應(yīng)短缺、價格昂貴及壟斷市場等問題，降低畜牧養(yǎng)殖業(yè)防疫與治療成本，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部以養(yǎng)殖需求為導(dǎo)向，按照科學(xué)合理、分類實施、逐步推進(jìn)的思路，鼓勵、指導(dǎo)與原研藥品等效的仿制獸藥生產(chǎn)，對進(jìn)口獸藥和部分新獸藥實施比對，制定了獸藥比對試驗?zāi)夸洝＋F藥比對試驗?zāi)夸洰a(chǎn)品的管理方式，除可降低原研獸藥的價格，打破原研獸藥市場壟斷外，還可進(jìn)一步促進(jìn)獸藥生產(chǎn)企業(yè)研究新的生產(chǎn)方法，提高制藥工程技術(shù)水平，優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，加速獸藥生產(chǎn)企業(yè)變革。獸藥比對試驗?zāi)夸浻赊r(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥評審中心擬定，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公布，目前已公布5批共計422個產(chǎn)品。值得注意的是，目錄中備注“無合法原料”和“本品為仿制品”的產(chǎn)品，目前無法進(jìn)行文號申請。同時，為確保獸藥產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控，2016年12月，農(nóng)業(yè)部辦公廳發(fā)布《獸藥比對試驗產(chǎn)品藥學(xué)研究等資料要求》。

1.2《中華人民共和國獸藥典》(2020年版）頒布實施

2021年7月1日，《中國獸藥典》(2020年版）正式實施，加強(qiáng)了安全性、有效性研究，提高了產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)完善了附錄體系。新收載了部分已過監(jiān)測期獸藥注冊標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)中一些產(chǎn)品已列入比對試驗?zāi)夸?，申請文號時仍執(zhí)行比對試驗?zāi)夸浿乒芾怼Ｐ抻喥贩N中包括部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通用名的規(guī)范性修訂，如卡巴匹林鈣可溶性粉改為卡巴匹林鈣粉。中藥部分，對將原中藥提取物類部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂為成方制劑類，此類產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號前綴將由“獸藥原字”變更為“獸藥字”，而批準(zhǔn)文號的后四位品種編碼不發(fā)生變化。

1.3產(chǎn)品復(fù)核檢驗指導(dǎo)原則的修訂

2022年3月，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部按照“突出重點(diǎn)，把控關(guān)鍵”的原則修訂了《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號復(fù)核檢驗工作指導(dǎo)原則》。主要變化集中在一是擴(kuò)大了首次申請文號產(chǎn)品檢驗的范圍，由檢驗1批產(chǎn)品全項目檢驗變?yōu)闄z驗3批樣品，檢驗項目覆蓋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有檢驗項目。二是對遷址重建等取得過文號的產(chǎn)品申請文號的，不再全項目檢驗，而是按照不同劑型產(chǎn)品的必檢項目和關(guān)鍵項目進(jìn)行檢驗。三是按照獸用生物制品類型制定必檢項目和關(guān)鍵項目。四是加強(qiáng)對文號有效期內(nèi)存在監(jiān)督抽檢不合格情形產(chǎn)品的檢驗。這類產(chǎn)品在換發(fā)文號時，需進(jìn)行3批產(chǎn)品的檢驗，檢驗項目覆蓋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有檢驗項目。

1.4《獸藥GMP(2020修訂）》的實施

2020年6月1日起，《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂）》開始正式施行。此版獸藥GMP修訂以我國獸藥行業(yè)特點(diǎn)和實際管理需求為基礎(chǔ)，吸收了歐盟和我國藥品GMP有關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，更新了潔凈區(qū)動態(tài)級別規(guī)定，將獸藥生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度的分級標(biāo)準(zhǔn)與WHO和歐盟GMP保持一致,提高了獸藥生產(chǎn)廠房設(shè)施的建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)和要求。獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號申請人提交生產(chǎn)工藝資料時，對生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的設(shè)置及描述應(yīng)符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂）》要求。

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂）》非無菌獸藥附錄第四條要求，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有微生物限度檢查等要求或?qū)ιa(chǎn)環(huán)境有溫濕度要求的產(chǎn)品，應(yīng)有與其要求相適應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施。據(jù)此，2021年，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部出臺的《獸藥生產(chǎn)許可管理和獸藥GMP檢查驗收有關(guān)細(xì)化要求》中，明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中具有微生物限度檢查項目、用于乳頭浸泡和手術(shù)器械消毒的產(chǎn)品，其生產(chǎn)條件應(yīng)按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置,共涉及22個品種的生產(chǎn)條件發(fā)生了改變，其生產(chǎn)線名稱應(yīng)體現(xiàn)生產(chǎn)區(qū)潔凈度級別。

1.5生產(chǎn)線的設(shè)置

2021年，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部辦公廳發(fā)布了修訂后的《獸藥GMP生產(chǎn)線名稱表》,對生產(chǎn)線名稱進(jìn)行了規(guī)范。如產(chǎn)品生產(chǎn)線未在名錄上，應(yīng)先向部畜牧獸醫(yī)局進(jìn)行新生產(chǎn)線名稱的申請，獲得新生產(chǎn)線名稱后，才能申請文號。2022年，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局新增了6種獸藥GMP生產(chǎn)線,一部分為新獸藥注冊產(chǎn)品的新生產(chǎn)線，分別是噴霧劑(D級）、搽劑(D級）、蠶用溶液劑(D級）、非最終滅菌大容量注射劑（激素類），另一部分為新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)線粉針劑（吹灌封）、最終滅菌小容量注射劑（激素類，吹灌封）。

2.1關(guān)于監(jiān)測期

《獸藥管理條例》第二十一條規(guī)定國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門，根據(jù)保證動物產(chǎn)品質(zhì)量安全和人體健康的需要，可以對新獸藥設(shè)立不超過5年的監(jiān)測期;在監(jiān)測期內(nèi)，不得批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)或者進(jìn)口該新獸藥。

2.1.1監(jiān)測期的計算

新獸藥監(jiān)測期期限分為5年、4年、3年和不設(shè)監(jiān)測期共4種情況，監(jiān)測期的設(shè)定需要綜合考慮新獸藥類別、是否在國內(nèi)外銷售、生產(chǎn)工藝信息等多種因素。不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同一通用名稱且靶動物相同的新獸藥，包括該品種不同規(guī)格，以該新獸藥第一個產(chǎn)品批準(zhǔn)文號生效日期為監(jiān)測期起始日期。例如：烯丙孕素內(nèi)服溶液分別公布在農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告16、101、145、186號及農(nóng)業(yè)部公告2653號中，烯丙孕素內(nèi)服溶液的監(jiān)測期為4年，第一個產(chǎn)品批準(zhǔn)文號為2018年6月4日批準(zhǔn)，因此該品種的監(jiān)測期為2018.6.4-2022.6.3。

對于新增靶動物的產(chǎn)品，其監(jiān)測期以獲得新靶動物批準(zhǔn)注冊的日期為監(jiān)測期起始日期；已有此產(chǎn)品文號的申請人無需申請換發(fā)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號，按照農(nóng)業(yè)農(nóng)村部批準(zhǔn)的標(biāo)簽說明書樣稿自行修改并印制、使用產(chǎn)品標(biāo)簽說明書即可。

2.1.2監(jiān)測期內(nèi)產(chǎn)品文號的審批

根據(jù)農(nóng)業(yè)部公告第1899號規(guī)定，監(jiān)測期內(nèi)的新獸藥，每個品種，包括同一品種的不同規(guī)格，只能由新獸藥注冊企業(yè)生產(chǎn)，但最多不超過3家（必要時，按注冊排序確定）。新獸藥注冊單位中獸藥生產(chǎn)企業(yè)超過3家的，需提供由所有新獸藥注冊單位蓋章確認(rèn)的監(jiān)測期內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)名單，如所有新獸藥注冊單位確認(rèn)不能就生產(chǎn)權(quán)形成一致意見，則按新獸藥注冊單位先后排序確定生產(chǎn)企業(yè)名單。在申請文號時，需提供相關(guān)證明資料。

對已經(jīng)列入目錄中的進(jìn)口獸藥注冊產(chǎn)品，如果其同品種的新獸藥產(chǎn)品在監(jiān)測期內(nèi)，若其同品種新獸藥尚處在監(jiān)測期內(nèi)的，可以開展比對試驗，需待同品種過監(jiān)測期后方可進(jìn)行獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號申請。

2.2關(guān)于產(chǎn)品品種編號

獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號的編制格式為獸藥類別簡稱+9位數(shù)字編碼。其中前5位為獸藥生產(chǎn)許可證號，后4位為獸藥品種編號。部分產(chǎn)品雖然通用名一致，但因生產(chǎn)工藝不同或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，需要的生產(chǎn)條件差別很大。這類產(chǎn)品將根據(jù)生產(chǎn)工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行品種編號編制。例如注射用頭孢噻呋鈉（規(guī)格按C₁₉H₁₇N₅O₇S₃計0.1g)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為2020CVP-1,存在原料藥直接分裝和溶液凍干成粉兩種完全不同的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)線也分別為粉針劑和凍干粉針劑。分裝工藝粉針劑品種編號為2019,凍干工藝粉針劑品種編號則為2953。又如，原料藥酒石酸泰樂菌素，存在無菌和非無菌兩種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。無菌原料藥品種編號為1794,非無菌原料藥品種編號為1320。

2.3關(guān)于比對試驗?zāi)夸洰a(chǎn)品審查

比對試驗?zāi)夸洰a(chǎn)品的研究實際上就是仿制藥的研究過程，通過自產(chǎn)品和參比品藥學(xué)研究和臨床試驗結(jié)果的比對，確認(rèn)自產(chǎn)品在效果上與參比品一致。為保證試驗結(jié)果的正確性，在研究中使用的參比品必須是具有合法來源的，即已獲得上市批準(zhǔn)的產(chǎn)品。在文號審查中，無論是市場購買獲得還是贈送獲得，申請人均需提供參比品批準(zhǔn)信息和購買憑證等合法來源證明。同時，根據(jù)比對試驗?zāi)夸洸煌a(chǎn)品的要求，申請人需提供藥學(xué)研究資料和臨床試驗資料，由農(nóng)業(yè)農(nóng)村部新獸藥評審員專家?guī)鞂＜疫M(jìn)行評審。目前比對試驗資料質(zhì)量良莠不齊，問題集中體現(xiàn)在試驗設(shè)計、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和資料的完整性、規(guī)范性方面。

首先試驗設(shè)計上，比對試驗?zāi)夸浬系漠a(chǎn)品為進(jìn)口獸藥注冊和新獸藥注冊產(chǎn)品，在發(fā)布注冊審批公告時，產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)因知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的原因并不公開，申請人的研究應(yīng)聚焦在自研品與參比品在安全性和有效性的比較研究上，而不是單純質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較研究，無法獲得參比品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)會影響自研品的研制是不成立的。其次，研制比對試驗?zāi)夸洰a(chǎn)品的本質(zhì)就是仿制，其藥學(xué)研究和臨床試驗的技術(shù)要求應(yīng)與新獸藥注冊中的三類原料藥仿制藥和五類制劑仿制藥一致，并不因?qū)徟芾矸绞降牟煌煌?，其評審尺度與獸藥注冊評審尺度是一致的。對比對試驗?zāi)夸洰a(chǎn)品研究資料的評審是降低了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的“小評審”，這種想法是不正確的。三是研究資料的完整性和規(guī)范性上失誤較多，如研究圖譜提供不完整、文字描述與圖表信息不一致等，沒有提供有效目錄、英文縮略語有誤、計算錯誤或數(shù)據(jù)單位有誤等所謂的“小”問題，同樣會影響文號審批的整體進(jìn)度。

2.4關(guān)于特殊品種生產(chǎn)線要求

產(chǎn)品需要在《獸藥生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍內(nèi)，符合要求的生產(chǎn)線上生產(chǎn)。一些特殊的產(chǎn)品僅從通用名稱上看，很容易混淆生產(chǎn)線。例如，硫酸鋅粉（水產(chǎn)用），容易認(rèn)為生產(chǎn)線為粉劑，其實它的用途是殺蟲劑，符合要求的生產(chǎn)線應(yīng)為“外用殺蟲劑（固體）”。硫代硫酸鈉粉（水產(chǎn)用）、過氧化鈣粉（水產(chǎn)用）等產(chǎn)品的生產(chǎn)線應(yīng)為“消毒劑（固體）”。滅蠶蠅溶液的生產(chǎn)線應(yīng)為“蠶用溶液劑”而非外用殺蟲劑（液體）。此外，氟尼辛葡甲胺注射液也是非常特殊的產(chǎn)品，該注射劑生產(chǎn)線如為“最終滅菌大容量靜脈注射劑”，方可在標(biāo)簽和說明書【用法與用量】中印制靜脈注射相關(guān)內(nèi)容。

 獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號審批為產(chǎn)品上市的最后一道關(guān)口。獸藥產(chǎn)業(yè)政策調(diào)整、獸藥GMP技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高和監(jiān)管需求變化均會影響文號審批。隨著行業(yè)發(fā)展，獸藥研發(fā)、生產(chǎn)、文號管理從環(huán)環(huán)緊扣到日益融合，獸藥文號審批向著“注冊制”轉(zhuǎn)變的趨勢已經(jīng)逐漸形成。申請文號需要提交的資料將由生產(chǎn)工藝規(guī)程文件性資料向產(chǎn)品工藝、質(zhì)量研究資料轉(zhuǎn)變。這一點(diǎn)可以從2023年1月管理部門公開征求《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法（部分修訂征求意見稿）》內(nèi)容可見一斑。獸藥管理模式的變化也將從根本上降低產(chǎn)品同質(zhì)化、提升產(chǎn)業(yè)集中度、解決批準(zhǔn)文號“閑置”的問題。未來，獸藥研發(fā)、生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)將更加嚴(yán)謹(jǐn)，研發(fā)成果轉(zhuǎn)化更加高效，獸藥監(jiān)管更加精準(zhǔn)，安全有效、質(zhì)量可控的獸藥作為養(yǎng)殖投入品，從源頭上保障畜禽產(chǎn)品質(zhì)量和人民群眾“舌尖上的安全”。