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專家講堂

【專家講壇】噬菌體-宿主菌相互作用的復(fù)雜性，遠(yuǎn)超經(jīng)典的裂解-溶原途徑

時間：2024-01-19 訪問量：1262

前言

噬菌體是地球上最豐富的生物實(shí)體，在其細(xì)菌宿主的生態(tài)和進(jìn)化中起著關(guān)鍵作用。裂解（lytic）和溶原（lysogenic）途徑是噬菌體生命周期的最佳描述。裂解途徑是當(dāng)噬菌體侵入細(xì)菌后，利用宿主菌的核糖體合成子代噬菌體，引起宿主細(xì)菌的裂解死亡，釋放出子代噬菌體；溶原途徑是溶原性噬菌體（溫和性噬菌體）將DNA整合到宿主基因組，隨細(xì)菌基因組復(fù)制而復(fù)制，并不裂解宿主菌。然而，發(fā)現(xiàn)越來越多的噬菌體可通過其他途徑完成生命周期，使噬菌體經(jīng)典的裂解-溶原途徑受到了挑戰(zhàn)。其中，假溶原（Pseudolysogeny）狀態(tài)和攜帶者狀態(tài)（carrier state）可能廣泛的存在，并具有重要的生態(tài)作用，但當(dāng)前對兩者的研究不足和認(rèn)識不夠深入。因此，本文將圍繞假溶原/攜帶者狀態(tài)展開，從它們的定義、研究進(jìn)展和研究挑戰(zhàn)等幾個方面進(jìn)行簡述，讓大家認(rèn)識到噬菌體-宿主菌相互作用的復(fù)雜性，遠(yuǎn)超經(jīng)典的裂解-溶原途徑，并引起足夠的重視和促進(jìn)相關(guān)的機(jī)制研究。

假溶原（Psedolysogeny）和攜帶者狀態(tài)（carrier state）定義

1.1

回顧混亂的定義歷程

1963年，Stent[1]將假溶原狀態(tài)的細(xì)菌描述為能吸附噬菌體顆粒，但對感染有抵抗力的細(xì)菌。Stent[1]進(jìn)一步將假溶原狀態(tài)的細(xì)菌描述為：細(xì)菌的細(xì)胞表面吸附有噬菌體顆粒，其中存在偶然的機(jī)會讓噬菌體進(jìn)入部分細(xì)菌細(xì)胞進(jìn)行繁殖。幾年后，Baess[2]給出了更詳細(xì)的描述，他認(rèn)為假溶原狀態(tài)的細(xì)菌，噬菌體不整合到宿主菌的基因組上，而是以獨(dú)立狀態(tài)存在于細(xì)胞中，并且使用誘導(dǎo)溶原噬菌體的方法并不能將這些噬菌體誘導(dǎo)出來。而且，Baess[2]認(rèn)為假溶原狀態(tài)的細(xì)菌可以通過抗噬菌體血清培養(yǎng)或單菌落分離導(dǎo)致假溶原狀態(tài)的消失。

Barksdale&Arden[3]認(rèn)為假溶原或者攜帶者狀態(tài)都是噬菌體在部分細(xì)菌群體中繁殖的狀態(tài)；而且，兩者是由于敏感細(xì)菌細(xì)胞表面的受體數(shù)量減少或溫和噬菌體自發(fā)突變?yōu)榱呀鉅顟B(tài)的過程中導(dǎo)致了假溶原或者攜帶者狀態(tài)的產(chǎn)生。同樣，Ackermann&DuBow[4]將假溶原狀態(tài)定義為培養(yǎng)中的細(xì)菌只有一部分被噬菌體感染，而且這些噬菌體不整合到宿主菌基因組中，而且可通過抗血清處理或亞克隆分離使假溶原狀態(tài)消失。研究者認(rèn)為這種相互作用在敏感細(xì)胞和抗性細(xì)胞的混合物或攜帶原噬菌體的細(xì)菌和烈性噬菌體的混合物中產(chǎn)生。Ackermann&DuBow[4]認(rèn)為攜帶者狀態(tài)是類似質(zhì)粒狀態(tài)的前噬菌體導(dǎo)致的溶原。

Ripp&Miller[5,6]將假溶原狀態(tài)描述為一種噬菌體-宿主菌相互作用的類型，其中噬菌體既沒有整合到宿主染色體中也沒有引起裂解，而是以非活動狀態(tài)存在于細(xì)胞中。與溶原狀態(tài)相反，假溶原狀態(tài)的噬菌體基因組可以不與宿主染色體同步復(fù)制，導(dǎo)致噬菌體基因組以不對稱方式遺傳到子代細(xì)胞。而且，有趣的是，Ripp&Miller[5,6]認(rèn)為假溶原狀態(tài)需要特定的環(huán)境條件，比如在極度饑餓的情況下，由于沒有足夠的能量讓噬菌體啟動裂解或溶原周期；而且，隨著環(huán)境條件的改善（獲得更多可用的能量），假溶原狀態(tài)將轉(zhuǎn)換為裂解或者溶原狀態(tài)。Ripp&Miller[5,6]認(rèn)為假溶原狀態(tài)讓噬菌體在不利的環(huán)境條件下得以生存。

Abedon[7]認(rèn)為假溶原狀態(tài)是生長不良的細(xì)菌攜帶了暫時不復(fù)制的噬菌體基因組，而攜帶者狀態(tài)則指的是僅通過裂解部分細(xì)菌來維持噬菌體繁殖的狀態(tài)。因此，噬菌體抗性和噬菌體敏感性細(xì)菌的基因可能不同，也可能相同，其取決于噬菌體不依賴或依賴機(jī)制產(chǎn)生的表型差異。

綜上所述，研究人員早已認(rèn)識到噬菌體-宿主相互作用的復(fù)雜性，超出了經(jīng)典的裂解-溶原途徑。然而，長期以來關(guān)于噬菌體假溶原/攜帶者狀態(tài)的概念和術(shù)語上的混淆，猶如盲人摸象（圖1），阻礙了這類超越經(jīng)典的裂解-溶原途徑的相關(guān)研究的進(jìn)展。

圖1 盲人摸象（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

1.2

單細(xì)胞水平或群體水平進(jìn)行重新定義

2021年，Mantynen[8]從單細(xì)胞水平定義了假溶原狀態(tài)，認(rèn)為其是一種常發(fā)生在細(xì)菌能量缺乏條件下的發(fā)育停滯狀態(tài)，此時的噬菌體基因組不復(fù)制，并不對稱地傳遞給子代細(xì)胞（表1；圖2A）。同時，從群體水平定義了攜帶者狀態(tài)，認(rèn)為其是指噬菌體和細(xì)菌在群體水平上的穩(wěn)定平衡，并且敏感細(xì)菌和抗性細(xì)菌的共存（表1；圖2B）。假溶原/攜帶者狀態(tài)被認(rèn)為是在不利條件下維持噬菌體和細(xì)菌之間的平衡，能促進(jìn)基因的水平轉(zhuǎn)移。

圖2 假溶原/攜帶者狀態(tài)的感染策略模式圖[8]。（A）假溶原狀態(tài)顯示一個停滯的噬菌體發(fā)育階段，其中未整合的噬菌體基因組不對稱地傳遞給子代細(xì)胞。子代細(xì)胞可能通過噬菌體基因組的遺傳或免疫因子（如噬菌體P22）對重復(fù)感染產(chǎn)生抗性(用紅色“×”表示)。隨后的細(xì)胞分裂稀釋免疫因子，細(xì)菌亞群最終對噬菌體感染變得敏感(用綠色“√”表示)。（B）攜帶者狀態(tài)描述噬菌體和細(xì)菌的混合物處于群體水平上的動態(tài)平衡，這是由于抗性細(xì)菌中存在敏感變異(易受噬菌體感染，因此容易發(fā)生噬菌體誘導(dǎo)裂解)?？故删w的亞群可能是由宿主細(xì)胞的遺傳和生理變化引起的。如圖，噬菌體受體(野生型菌毛，橙色)的缺乏(無菌毛)或表型變化(菌毛突變體，藍(lán)色)或細(xì)胞內(nèi)噬菌體顆粒的存在誘導(dǎo)了噬菌體抗性的產(chǎn)生

噬菌體假溶原/攜帶者狀態(tài)的研究進(jìn)展

近年來，在不同的細(xì)菌群體中發(fā)現(xiàn)了噬菌體假溶原/攜帶者狀態(tài)的存在。很多文獻(xiàn)僅描述了噬菌體載體狀態(tài)的發(fā)現(xiàn)，并未對其進(jìn)行機(jī)制研究，鮮有的幾個例子進(jìn)行了較深入的研究，具體詳情如下：

Connerton IF團(tuán)隊[9]發(fā)現(xiàn)，空腸彎曲桿菌（Campylobacter jejuni）中的一些噬菌體存在較穩(wěn)定的攜帶者狀態(tài)，烈性噬菌體可以持續(xù)與空腸彎曲桿菌結(jié)合，但并未發(fā)生基因組結(jié)合到宿主菌的基因組上，如圖3所示。而且，研究發(fā)現(xiàn)處于攜帶者狀態(tài)的空腸彎曲桿菌運(yùn)動性減弱，可能是鞭毛基因的突變，損害了鞭毛運(yùn)動和噬菌體吸附[10]。

圖3 空腸彎曲桿菌的裂解狀態(tài)-攜帶者狀態(tài)的感染過程示意圖[8]

Cenens W等人[11]在觀察到鼠傷寒沙門菌（Salmonella typhimurium）的溫和噬菌體P22進(jìn)入溶原途徑之前，存在短暫的攜帶者狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，溫和噬菌體P22通過這種策略，可以在感染群體中維持垂直-水平傳播途徑，而不會損害與宿主的穩(wěn)定共存。同時，雖然高濃度的溫和噬菌體P22通常被認(rèn)為會推動其向宿主細(xì)胞的溶原轉(zhuǎn)換，但Staes等人[12]發(fā)現(xiàn)溫和噬菌體P22可以利用攜帶者狀態(tài)的動力學(xué)和其重復(fù)感染排斥因子的表達(dá)，來提高宿主細(xì)胞亞群發(fā)生裂解（圖4）。

圖4 重復(fù)感染排斥因子驅(qū)動溫和噬菌體P22的垂直-水平傳播轉(zhuǎn)換示意圖[11]

近期，王鵬/樂率團(tuán)隊[13]發(fā)現(xiàn)鼠疫耶爾森氏菌（Yersinia pestis）噬菌體HQ103存在攜帶者狀態(tài)。而且，研究發(fā)現(xiàn)鼠疫菌編碼的組蛋白樣核結(jié)構(gòu)蛋白H-NS在21℃高表達(dá)，以沉默該噬菌體的Cox啟動子Pe，從而抑制其進(jìn)入裂解周期；而在37℃時，由于鼠疫菌H-NS的減少，且該噬菌體抑制蛋白CI的截短以及啟動子Pc的突變，從而使噬菌體HQ103從攜帶者狀態(tài)轉(zhuǎn)換成裂解狀態(tài)，裂解鼠疫菌（圖5）。同時，經(jīng)土壤中細(xì)菌-噬菌體協(xié)同進(jìn)化實(shí)驗證實(shí)，在環(huán)境溫度（21℃）下，噬菌體HQ103的攜帶者狀態(tài)可以促進(jìn)噬菌體-宿主菌共存（圖5）。

圖5 鼠疫菌編碼的溫度依賴性的組蛋白樣核結(jié)構(gòu)蛋白H-NS調(diào)控噬菌體HQ103裂解-攜帶者狀態(tài)轉(zhuǎn)換的機(jī)制示意圖[13]

噬菌體假溶原/攜帶者狀態(tài)的研究挑戰(zhàn)

整體上來說，當(dāng)前對噬菌體的假溶原/攜帶者狀態(tài)的了解和研究十分有限，可歸因于以下幾個主要原因。首先，由于各種技術(shù)困難和缺乏明確定義的特征，識別它們具有挑戰(zhàn)性。其次，當(dāng)前認(rèn)為噬菌體的假溶原/攜帶者狀態(tài)往往相對不穩(wěn)定，甚至認(rèn)為假溶原/攜帶者狀態(tài)的產(chǎn)生需要使用特殊的設(shè)備，如恒化器或發(fā)酵罐，與標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗室條件有很大差異，從而增大了發(fā)現(xiàn)的難度，也使它們的研究變得復(fù)雜。最后，細(xì)菌群體中可能同時存在不止一種噬菌體感染模式，目前常用的噬菌體分離檢測方法，更容易檢測到噬菌體經(jīng)典的溶原/裂解狀態(tài)，而掩蓋了噬菌體的假溶原/攜帶者狀態(tài)的發(fā)現(xiàn)。

結(jié)語

近些年，越來越多的噬菌體呈現(xiàn)假溶原/攜帶者狀態(tài)，體現(xiàn)了噬菌體假溶原/攜帶者狀態(tài)的普遍性，其具有重要的生態(tài)學(xué)意義，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的裂解-溶原途徑。但是，基于它們可能是條件依賴的，短暫的或僅發(fā)生在受感染宿主細(xì)菌群體的一部分，處于假溶原/攜帶者狀態(tài)的噬菌體經(jīng)常被忽視，局限了學(xué)者對它們的認(rèn)識和重視，希望本文的簡述能引起學(xué)者的關(guān)注和促進(jìn)相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Stent GS. Bacterial Viruses. (Book Reviews: Molecular Biology of Bacterial Viruses). Science, 1964. 143.

[2] Baess I. Report on a pseudolysogenic mycobacterium and a review of the literature concerning pseudolysogeny. Acta Pathol Microbiol Scand B Microbiol Immunol, 1971. 79(3): p. 428-34.

[3] Barksdale L and Arden SB. Persisting bacteriophage infections, lysogeny, and phage conversions. Annu Rev Microbiol, 1974. 28(0): p. 265-99.

[4] Ackermann HW and Dubow MS. Viruses of prokaryotes. CRC Press, 1987.

[5] Ripp S and Miller RV. The role of pseudolysogeny in bacteriophage-host interactions in a natural freshwater environment. Microbiology (Reading), 1997. 143(6): p. 2065-2070.

[6] RippS and Miller RV. Dynamics of the pseudolysogenic response in slowly growing cells of Pseudomonas aeruginosa. Microbiology (Reading), 1998. 144 ( Pt 8): p. 2225-2232.

[7] Abedon ST. Disambiguating bacteriophage pseudolysogeny: an historical analysis of lysogeny, pseudolysogeny,and the phage carrier state. In Contemporary trends in bacteriophage research(ed. HT Aadms), 2009. pp 285-307. New York, NY: Nova Science Publisher.

[8] M?ntynen S, Laanto E, Oksanen HM, Poranen MM and Diaz-Munoz SL. Black box of phage-bacterium interactions: exploring alternative phage infection strategies. Open Biol, 2021. 11(9): p. 210188.

[9] Brathwaite KJ, Siringan P, Connerton PL and Connerton IF, Host adaption to the bacteriophage carrier state of Campylobacter jejuni. Res Microbiol, 2015. 166(6): p. 504-15.

[10] Liang L and Connerton IF. FlhF(T368A) modulates motility in the bacteriophage carrier state of Campylobacter jejuni. Mol Microbiol, 2018. 110(4): p. 616-633.

[11] Cenens, W., et al., Viral Transmission Dynamics at Single-Cell Resolution Reveal Transiently Immune Subpopulations Caused by a Carrier State Association. PLoS Genet, 2015. 11(12): p. e1005770.

[12] Staes I, Backer LE, Simones K, Lavigne R, Bernaerts K, and Aertsen A. Superinfection exclusion factors drive a history-dependent switch from vertical to horizontal phage transmission. Cell Rep, 2022. 39(6): p. 110804.

[13] Yang LH, Wang J, Lu SG, Zhong YH, Xong K, Liu XX, Liu B, Wang XX, Wang P and Le S. Temperature-dependent carrier state mediated by H-NS promotes the long-term coexistence of Y. pestis and a phage in soil. PLoS Pathog, 2023. 19(6): p. e1011470.

專家簡介

張婷婷，貴州醫(yī)科大學(xué) 教授。中國生物工程學(xué)會噬菌體技術(shù)專業(yè)委員會委員。研究方向為微生物病毒（主要包括噬菌體和真菌病毒）。主持國家自然科學(xué)基金、國家博士后基金和省級多項科研項目，并發(fā)表多篇學(xué)術(shù)型論文。

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